В мае 1848 года по уникальному проекту архитектора Р. Желязевича Невский проспект был соединён с Итальянской улицей крытой стеклом трёхъярусной галереей «Пассаж», где разместились магазины, ресторан и большой зрительный зал. Здесь в 1860-х годах проводили литературно-драматические вечера, на которых выступали писатели А. Островский, Н. Некрасов, И. Тургенев, Я. Полонский, А. Писемский. Любительские труппы «разыгрывали» спектакли, в одной из постановок комедии А. Островского «Свои люди — сочтёмся!» принимал участие сам автор. В 1901 году «Пассаж» был перестроен по проекту зодчего С. Козлова. Стараниями новых владельцев здание обрело статус культурного центра. Первыми на сцену реконструированного и расширенного, со вкусом оформленного зала вышли актёры театра «Фарс». История этого театрального зала освящена именем Веры Комиссаржевской. Покинув казённую императорскую сцену Александринского театра, она открыла собственный Драматический театр. Великая актриса строила «театр свободного актёра, театр духа», который современники называли питерским МХТ. Два сезона Театра В. Комиссаржевской оказались столь значимы, что рождённый уже в новое время Драматический театр стал носить имя великой актрисы (с 1959 года).
После того, как театр Комиссаржевской переехал на Офицерскую улицу, в здании Пассажа (1908–1912) московская труппа Симона Сабурова представляла фарсы и легкие комедии. С 1913 года на сцене Пассажа играл постоянный петербургский театр С.Ф. Сабурова, с примой Е. Грановской, известной как «русская Режан». В 1916–1917 годах в подвале Пассажа действовало кабаре К. Марджанова «Би-ба-бо». 1 марта 1932 года театр стал филиалом Госдрамы, где выступали ученики Л.С. Вивьена. В этот период в режиссуре пробовали себя Н. Бромлей, Н. Рашевская, Н. Симонов, В. Кожич.
В 1936 году в Пассаж переехал Театр-студия Сергея Радлова, в 1939 году переименованный в Театр им. Ленинградского Совета. Театр ориентировался на «оптимистическую драму» и включал в репертуар такие постановки, как «Отелло», «Как закалялась сталь», «Гамлет».
С началом войны актерские бригады выезжали на фронт. Последняя премьера театра в Пассаже состоялась 3 декабря 1941 года («Дама с камелиями»).
18 октября 1942 года, в самое суровое время блокады, спектаклем по пьесе К. Симонова «Русские люди» в Ленинграде открылся новый театр — Городской, труппу которого составили артисты Радиокомитета и Театра драмы им. А.С. Пушкина; позже труппа пополнилась актерами Нового ТЮЗа и агитвзвода Дома Красной Армии. Возглавил коллектив С. Морщихин. Театр укреплял в человеке силу духа, помогал выжить. Ленинградцы называли театр Блокадным.
Осенью 1944 года театр стал называться Ленинградским драматическим. Несмотря на работу целой плеяды известных режиссёров (В. Кожич, Е. Гаккель, Б. Зон и др.), не выработал единой художественной программы. Среди постановок тех лет были: «Женитьба Белугина» А. Островского, «Нахлебник» И. Тургенева, «Три сестры» А. Чехова. Шумным успехом пользовался спектакль 1948 года В. Кожича «Дон Сезар де Базан» с В. Честноковым в главной роли.
В 1950–60-е годы в театре работали режиссёры А. Белинский («Миллионерша» Б. Шоу), И. Владимиров («Время любить» Б. Ласкина); молодые актёры Э. Попова, А. Фрейндлих, И. Дмитриев. Ставились пьесы молодых драматургов А. Галича, Д. Гранина, И. Дворецкого, Э. Брагинского, Л. Зорина, работали художники В. Рындин, А. Босулаев, М. Григорьев, Д. Лидер и др.
В 1959 театру присвоили имя В.Ф. Комиссаржевской. Театр возглавил известный режиссер и театральный педагог М. Сулимов. Эти события ознаменовались постановкой спектакля «Дети солнца по пьесе» М. Горького. Спектакль был посвящен памяти великой актрисы (впервые эта пьеса была поставлена в театре Комиссаржевской с ее участием).
С 1966 года и до самой смерти (1991) театром руководил ученик Л. Вивьена — Р. Агамирзян. Его знаменитая постановка трилогии А. Толстого «Царь Фёдор Иоаннович», «Смерть Иоанна Грозного» и «Царь Борис» стала для театра таким же символом, как «Чайка» для МХТ. Театр обрёл творческое лицо, определил свой путь в искусстве. Ставка делалась на новую отечественную драму, на афише появились имена Ч. Айтматова, Ф. Искандера, В. Быкова, Н. Думбадзе, И. Друцэ, М. Шатрова. На этой сцене состоялся дебют драматурга Г. Горина — спектакль «Забыть Герострата!». Театр «гремел» по всей стране своими новаторскими публицистическими постановками современных пьес — Г. Горина, М. Шатрова («Большевики», «Синие кони на красной траве»). Труппа театра пополнялась молодыми артистами, воспитанниками Р. Агамирзяна по Театральной Академии (тогда ЛГИТМиКа).
С 1992 по 2024 год художественным руководителем Санкт-Петербургского государственного академического драматического театра им. В.Ф. Комиссаржевской был В.А. Новиков, работавший завлитом при Р. Агамирзяне.
В 1994 году Театру было присвоено звание «Академического».
Театр является активным участником Новой Европейской Театральной Акции (New European Theatre Action — NETA).
География гастролей театра им. В.Ф. Комиссаржевской весьма обширна. В разные годы театр выезжал на гастроли в Израиль, Италию, Албанию, Македонию, Словению, Германию, США (Нью-Йорк, Нью-Джерси, Бостон, Чикаго, Филадельфия, Вашингтон, Пало-Альто, Сан-Франциско, Лос-Анджелес, Сан-Диего), Украину, Белоруссию, Эстонию, Латвию, Японию, Болгарию, Кубу, а также гастролировал в городах России (Сургут, Владикавказ, Москва, Калининград), по Ленинградской области. Одно из приоритетных направлений театра — это обменные гастроли и совместные проекты.
С 2018 по 2024 год главным режиссером театра был Л. Алимов. В этот период были найдены новые форматы общения со зрителями: экскурсии совместно с ГИОПом и организацией «Открытый город»; организация «Встреч друзей» для активных зрителей, известных блогеров и представителей СМИ с презентацией программ театра, книг и буклетов; вернисажи в Большом фойе, посвященные различным событиям; выставки детского рисунка, фотовыставки; читки современных пьес на Малой сцене. По инициативе артистов труппы возникли «Театральные встречи на Итальянской».
В 2020 году театр активно влился в online-пространство, создав в социальных сетях и на своем официальном YouTube несколько циклов: «Театр-школе», online-выставки, концерты и фильмы ко дню Победы, фильмы «Невыносимая лёгкость бытия… в самоизоляции» «День Шекспира». Актеры участвовали в совместных творческих акциях «Реанимация словом» (Театры Санкт-Петербурга — врачам и мед. персоналу), «Истории о Пассаже» и пр.
За последние годы были выпущены серии спектаклей по классической литературе (И. Гончаров, А. Чехов, К. Гоцци, Ж.–Б. Мольер, С. Моэм, Н. Гоголь, Г. Ибсен) и современной драматургии (М. Вишнек, И. Вилквист, К. Бизё, Н. Круз, Э.–Э. Шмитт), а также целый пласт по пьесам и произведениям российских авторов.
В октябре 2024 года в Театре им. В.Ф. Комиссаржевской произошла смена руководства. Пост директора занял В.М. Минков. А с 25 декабря 2024 года он также был назначен художественным руководителем, совмещая две должности.
Индивидуальность Театра им. Комиссаржевской определяет не только его славная история (будь то Передвижной театр, Блокадная история или эпоха Агамирзяна), но и современная деятельность. Сохраняя наследие разных эпох, театр стремится к балансу между традицией и экспериментальным поиском.