Официальной датой основания театра в Вологде считается 1849 год, когда сюда приехал «козельский мещанин», антрепренёр, режиссёр и актёр Борис Соловьёв и получил разрешение открыть «вольный театр». Спектакль «Князь Михаил Васильевич Скопин-Шуйский» по исторической драме Н. Кукольника был представлен публике 1 ноября 1849 года.
Первое здание профессионального театра в Вологде находилось на Гостинодворской улице, оно сгорело в 1858 году. Театр переехал на Большую Архангельскую улицу. В начале 1870-х годов в Вологду прибыл Паскуале Рамес, танцор и фокусник. При помощи покровителя — начальника Вологодской казённой палаты Н. Коханова — он построил оригинальное деревянное театральное здание на Плацпарадной площади, которое просуществовало вплоть до 1930-х годов.
Во второй половине XIX века в вологодской труппе работала Е. Красовская, прославившаяся впоследствии исполнением роли Катерины в «Грозе» А. Островского. Выступали в Вологде С. Бельская, В. Родон, П. Свободин, В. Комиссаржевская, М. Савина. В начале XX века театральная жизнь в Вологде была весьма оживлённой. Ссыльный А. Луначарский пишет здесь рецензии и работает корреспондентом в газете «Северный край». В 1903 году на гастроли в Вологду приезжает Павел Орленев и здесь, впервые на российской сцене, осуществляет постановку пьесы Г. Ибсена «Привидения», которая с 1882 года находилась в России под запретом. В том легендарном спектакле Орленев сыграл центральную роль Освальда, его партнёршей была Е. Корчагина-Александровская, впоследствии ведущая актриса Александринского театра. В 1907 году пьесу «На дне» М. Горького поставил начинающий актёр вологодского театра Николай Петров (в будущем известный театральный режиссёр, с 1928 года директор и художественный руководитель Ленинградского академического театра драмы имени А.С. Пушкина).
Лишившись в результате пожара старинного деревянного здания, труппа в 1932 году перебралась в помещение бывшего Пушкинского народного дома.
В 1974 году за многолетнюю творческую и общественную деятельность театр был награждён орденом «Знак Почета», Почётными грамотами Верховного Совета РСФСР, Министерства культуры РСФСР и другими знаками отличия. 28 декабря 1974 года, к своему 150-летнему юбилею, коллектив получил новое современное театральное здание, построенное по проекту архитекторов Е. Ландау, И. Михалёва, Ю. Федотова и инженера М. Махина.
С течением времени летопись истории театра обогатилась новыми именами: М.В. Щуко (за роль старухи Анны в спектакле «Последний срок» по В.Г. Распутину была в 1978 году удостоена Государственной премии РСФСР имени К.С. Станиславского); В.В. Сафонов и А.В. Семёнов прослужили на вологодской сцене значительную часть своего творческого пути.
В настоящее время в театре, помимо Основной сцены, обустроены и функционируют две дополнительные площадки — Малая и Камерная сцены. Сегодня Вологодский драмтеатр — постоянный участник и дипломант многих отечественных и международных фестивалей. С 1991 года по инициативе театра и Министерства культуры РФ проводится российский театральный фестиваль «Голоса истории», который в 2003 году получил статус международного. В 2024 году спектакль «Привычное дело» по одноимённой повести В.И. Белова получил специальный золотой диплом на XXII Международном театральном форуме «Золотой витязь».